軍事科學院首次闡明"寨卡病毒"毒力增強分子機制

　　我國科學家揭示“寨卡病毒”感染導致小頭症分子機制

　　單個氨基酸突變導致“寨卡病毒”更加致命

軍事醫學研究院秦成峰與中科院遺傳所許執恒(左）。（資料圖）

　　央廣網北京10月10日消息（莊穎娜、陳冬）日前，軍事科學院軍事醫學研究院秦成峰科研團隊，在國際上首次闡明“寨卡病毒”毒力增強的分子機制。

　　據了解，“寨卡病毒”是一種古老的蟲媒病毒，最早于1947年分離于烏干達的Zika森林故而得名。在隨後的數十年中，由於“寨卡病毒”感染患者的臨床症狀均較為輕微，沒有引起廣泛關注。從2007年開始，“寨卡病毒”在東南亞地區和太平洋島國不斷出現較大規模暴發流行。2015年進入美洲以後，“寨卡病毒”感染導致的神經系統疾病，尤其是新生兒小頭畸形的發病率急劇上升，引發全世界的高度關注，被世界衛生組織宣佈為“全球關注的突發公共衛生事件”。

　　近年來，秦成峰團隊聯合中科院遺傳發育所等單位科研人員協同攻關，在“寨卡病毒”致病機制研究中取得重要進展。他們發現了一個位於“寨卡病毒”prM蛋白中的關鍵位點，單個氨基酸突變即可顯著增強“寨卡病毒”的神經毒力，從病毒層面揭示了“寨卡病毒”感染導致小頭畸形的分子機制。該研究成果，還在國際著名的學術期刊《科學》上發表。

　　據悉，小頭畸形即小頭症，是一種嚴重的神經發育障礙疾病，患者腦部發育不全，智力低下，終身不能生活自理，給患者、家庭和社會帶來沉重負擔。2016年以來，世界各國科學家圍繞寨卡病毒的生物學特徵、致病機制以及疫苗、藥物等開展了一系列研究，並取得了重要進展。然而，“寨卡病毒”究竟如何從一個無人關注的“普通”病毒，演變為可導致小頭畸形的致命病毒，科學界一直缺乏合理的解釋。

　　2016年“寨卡病毒”輸入我國後，軍事醫學研究院病原微生物生物安全國家重點實驗室秦成峰團隊立即開展科研攻關，先後從我國輸入性病例體內分離獲得了一系列不同來源的“寨卡病毒”，並通過與中科院遺傳所許執恒課題組合作，成功建立了“寨卡病毒”的胎鼠動物模型，證實了“寨卡病毒”感染與小頭畸形的直接關聯。在這些研究的基礎上，他們首先在乳鼠上比較了不同來源寨卡病毒的神經毒力，結果發現2015-2016年期間分離自委內瑞拉、薩摩亞和馬提尼克的寨卡病毒株的神經毒力均顯著強于2010年柬埔寨分離株。尤為重要的是，在胚胎期13.5天的胎鼠模型中，委內瑞拉分離株導致胎鼠小頭畸形的能力明顯強于柬埔寨分離株，尤其在鼠神經前體細胞中，委內瑞拉分離株增殖和誘導細胞凋亡的能力更強，其導致的NPC增殖和分化異常更為嚴重。

　　為了進一步確定導致不同“寨卡病毒”流行株致病力差異的決定位點，研究人員對全部“寨卡病毒”株基因組全序列進行了深入的生物信息學分析。結果發現與2010年柬埔寨分離株相比，當前“寨卡病毒”流行株發生了一系列氨基酸突變，其中7個氨基酸位點保守性較高且穩定存在於當前流行株中。因此，研究人員將上述7個突變位點分別引入寨卡病毒的感染性克隆中，利用反向遺傳學技術獲得了相應的突變病毒。進一步的動物實驗發現，攜帶S139N突變的“寨卡病毒”對乳鼠的致病力顯著提高；如果在當前流行株中反向引入N139S突變則顯著降低了病毒的神經毒力。

　　同時，S139N突變病毒在E13.5胎鼠模型中也表現出更強的顱內複製能力和致小頭畸形能力；而且，在人神經前體細胞中S139N突變病毒也表現出更強的感染能力，導致更為嚴重的細胞死亡。進一步溯源分析發現，S139N突變最早出現于2013年5月的法屬波利尼西亞流行株，而且該突變穩定存在於幾乎所有2013年以後太平洋諸島和美洲分離株中，與寨卡疫情大暴發過程中大量新生兒小頭急性病例的出現高度吻合。上述結果充分表明，“寨卡病毒”中S139N單氨基酸位點突變即可顯著增強其對神經前體細胞的嗜性，進而導致更為嚴重的小頭畸形。

　　該研究首次發現了決定“寨卡病毒”神經毒力的關鍵位點，揭示了“寨卡病毒”靶向神經前體細胞導致小頭畸形的分子機制。相關發現為近期寨卡疫情中小頭畸形病例的突然出現提供了合理解釋，為“寨卡病毒”的快速演化之謎提供了直接證據。尤其是S139N突變位點的發現為今後寨卡病毒的病原監測和風險預測提供了重要靶標，對於“寨卡病毒“致病機制研究，以及疫苗和藥物的研發亦具有重要指導意義。

　　軍事科學院楊學軍院長、方向政委親自致信祝賀，他指出，當前，軍事科學院剛剛組建，正處於轉型重塑、升級跨越的嶄新歷史起點，團隊取得的原創性、突破性成果，為全院科研人員樹立了卓越典範。