三代人攻堅中國人專屬腦圖譜 破解阿爾茨海默病密碼

　　夜幕降臨，患病老人不眠不休，像幼兒一樣不能控制大小便，出門走失，從此杳無音訊……這一幕幕並不是小説裏呈現的情節，而是發生在不少阿爾茨海默病患者家庭裏的真實故事。一個阿爾茨海默病患者，往往能使整個家庭處於無序狀態；更有甚者，個別病患的子女因不堪重負從而罹患抑鬱症最終跳樓自殺，給家庭和社會帶來不可磨滅的傷害。

　　作為一名臨床工作者，首都醫科大學宣武醫院放射科首席專家李坤成，過去十數年目睹上述患者家庭的林林總總，深感責任重大。因此，李教授帶領他的團隊，自1995年開始從事阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的影像診斷研究，與國際同步開始尋找早期診斷AD的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）指標，當時遇到的首要問題是：正常成人的腦結構是什麼樣的？伴隨年齡增長，腦結構有何種改變？隨著研究的進展，他們發現AD患者的海馬結構萎縮，那麼正常海馬的體積是多少？由於當時僅有西方人腦模板，進行功能磁共振成像研究時，因種族差異造成定位不準確的情況時有發生。

　　2006年，李坤成教授發起構建“中國成人腦圖譜”的研究，希望構建出中國成人正常腦結構平臺，作為基礎正常對照。這一研究為破解 “成人大腦年齡”密碼，實現AD早期診斷奠定了基礎。目前，“中國成人腦圖譜”的研究仍在繼續深入開展，並在人工智能技術的助力下得到迅速發展。

　　恢復高考後的首屆大學生：做中國人的腦圖譜

　　阿爾茨海默病（AD）又被稱為“溫柔的絕症”，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特徵，病因及發病機制尚不明確。

　　目前並無有效治愈AD的療法，醫學界把希望寄託在AD的早期發現、早期干預、延緩其發展上。

　　由於腦成像技術可以觀測到人腦結構隨年齡增長而發生的變化，並且基於結構磁共振（structure magnetic resonance imaging，sMRI）在內的多模態MRI數據可顯示 “大腦年齡”，因此成為了被廣泛應用於顯示大腦老化過程的綜合客觀生物學標誌物。

　　國際上已經有很多學者開展了建立人類腦圖譜的研究，其中，蒙特利爾神經學研究所根據152名年輕成人的高空間解析度腦MRI數據，構建了MNI-152腦圖譜，被腦成像國際聯盟採納，成為了應用最為廣泛的腦模板。 然而，包括中國人在內的東亞人群與高加索人群（歐美白人）的顱腦形狀顯著不同，中國人的頭顱形狀偏圓形，而西方人的頭顱比較狹長。因此，在中國人群 MRI 研究中應用西方腦模板(如MNl-152)進行分割和配準，經常會發生偏差( bias )，甚至出現將腦激活區標記到腦外或腦室內的情況，表明目前通用的西方人腦圖譜並不完全適用於中國人群。

做中國人的腦圖譜，成為李坤成職業生涯中最重要的事情之一

　　李坤成是我國恢復高考後的首屆（77級）大學生，經過系統培訓，于1990年畢業于中國協和醫科大學醫學影像專業，獲博士學位。1994年，他調任首都醫科大學宣武醫院，成為當時國內大型三級甲等教學醫院最年輕的放射科主任。1995年，李坤成教授開始進行MRI腦結構測量和多模態成像研究，實現了對AD的早期診斷。 當發現使用西方腦模板 産生配準和分割誤差問題後，李坤成教授 萌生了構建“ 中國成人腦圖譜” 的想法。

　　2006年，李坤成教授就這一課題申報科技部“863”計劃，獲得主任基金50萬元人民幣支持，並得到中科院生物物理研究所陳霖院士973子課題支持100萬元。當時，李坤成教授聯合全國15家大型三甲醫院，採集了來自全國24個省、自治區和直轄市，年齡介於18～76歲的3000例健康志願者的成人腦MRI圖像資料，經系統測量研究，獲得14個重要腦結構的正常測量值。經過圖像品質控制，最終2020例被試數據用於構建腦模板。由於國內現行放射科體系內缺乏生物醫學工程師、計算機專家等高水準的跨學科人才，構建腦模板的工作在很長一段時間內並未能取得突破性進展，最終在與香港中文大學影像與介入放射學系的合作中才得以完成。

　　歷經十餘年，李坤成教授與團隊克服了重重困難，成功構建了“中國人腦圖譜Chinese2020”，幾乎是完成了一個不可能完成的任務。中國人腦圖譜“Chinese2020”給出的是一整套“解決方案”，包括模板文件、灰白質及腦脊液概率圖、坐標系統及腦區標記。與國外腦圖譜不同，項目還構建了"動態"腦圖譜，可適用於更廣泛的場景，尤其是腦老化研究。實驗結果表明，對中國人群的腦成像數據，應用中國人腦圖譜可取得更好的圖像配準和分割效果。“Chinese2020”成為第一個真正可實際使用並面向全球研究人員公開的中國人腦圖譜。

首個中國人腦圖譜“Chinese2020”

　　“多學科”徒弟接棒： 工科、醫學、心理學一個都不少

　　腦圖譜構建最核心的步驟是圖像配準，要將所有腦MRI圖像配準成一個標準腦圖像，即構建一個腦的平均圖像，後者能反映某一個年齡段健康人群大腦的典型特徵。這是不斷迭代優化的過程，計算量非常大，十分耗時，醫生不能勝任，因此腦圖譜構建需要工科背景人員的加入。

　　本科學習電氣信息技術，碩士專業是自動化，博士階段專業是計算機應用技術（人工智能方向）的梁佩鵬教授，在博士後階段選擇了臨床醫學神經影像學方向，成為了李坤成教授的學生。基於工科、醫學、心理學等多學科交叉的背景，使他成為李坤成教授團隊中非常重要的“跨學科複合型人才”。

梁佩鵬（中）帶領學生構建更精確的中國人腦圖譜

　　梁佩鵬教授回憶：“我的博士生導師鐘寧教授在十幾年前就倡導計算機人工智能和腦科學、認知神經科學的交叉研究，特別是從人工智能的視角出發探索人類的智慧，而博士後導師李坤成教授針對患者的研究，是認知研究非常經典的模型。兩位導師的共同特點就是視野開闊，均位於腦信息學領域的前沿，他們在十幾年前就開展交叉學科合作研究，為我進一步深入研究奠定了堅實的基礎。”

　　對於三維結構腦圖譜，“Chinese2020”主要是基於1.5T（場強）的磁共振數據建立的。目前，李坤成教授和梁佩鵬教授正開展“Chinese1000”的項目研究，對入組志願者首先進行多種認知量表評測，在國際上率先把認知減退的志願者排除，進一步應用最先進的3T磁共振設備，實現更加嚴格、標準化的品質控制，希望通過1000例圖像品質更佳的MRI圖像的數據，使大腦解剖結構的顯示更為精準。構建腦圖譜使用的MRI從1.5T到3.0T，再到7.0T，信噪比逐步提高，加之創新應用計算機和人工智能技術，使圖像品質、顯示的腦結構、構建腦圖譜的精度和AD診斷的準確性逐步提高。

　　“雖然我們的研究起步早于西方國家，但是在交叉學科的發展上受到一定限制，發展得相對滯後；為繼續深入研究，我們正計劃在阿爾茨海默病防治協會下成立一個人工智能（AI）專委會，打造一個理、工、醫、用的學術平臺，為本領域研究搭建更大的舞臺。”李坤成教授認為，運用人工智能、大數據、雲計算等前沿技術輔助臨床前期AD早期診斷的前景十分光明，下一步的研製工作主要交給梁佩鵬教授團隊。

　　2021年，李坤成和梁佩鵬師徒二人參與了由“科創中國”聯合體指導，騰訊公司聯合國內5家一線醫療科研院校機構發起的“覓影”醫學人工智能演算法大賽，希望挖掘更多同道。師徒二人依託Chinese 2020的優質數據，提出了“健康成人大腦年齡預測”的賽題，參賽者需要應用AI技術編制軟體自動預測大腦年齡，將有望輔助醫生評估腦老化程度，發現腦結構異常，提高對AD等腦疾病臨床前期診斷的準確性。

　　第三代傳承：人工智能 助力，逐夢腦齡預測

　　王軍凱作為梁佩鵬教授的博士後，除跟隨梁佩鵬教授進行“Chinese 1000”的課題研究外，也為“健康成人大腦年齡預測”賽題的影像數據集進行數據質控的工作。影像數據的品質直接關係到AI演算法結果是否可靠，高精度數據能幫助選手在進行模型建立、預測分析時進一步提高準確性。

王軍凱（右）跟隨梁佩鵬教授，為“腦齡預測”賽題進行數據質控

　　王軍凱不僅要具備數據處理能力，還要識別出不同大腦皮層影像，判斷圖像被分割後的結果是否合格，面對海量的數據和耗時費力的工作，他有著與李、梁兩位教授一樣的堅韌和毅力。“參與大賽最大的收穫是勇於接受挑戰；今後我和二位教授的任務還是十分艱巨的，希望通過共同努力，可以應用AI技術實現更準確地預測腦齡，進而為AD類疾病的診斷尋找新的解決思路與方案。”

　　腦圖譜屬於腦與認知科學的基礎設施建設，對於腦與認知科學的許多研究和應用都具有重要的支撐作用，它的建設並不是一勞永逸的。從李坤成開始，三代人不斷接力，給出了第一張中國人腦圖譜。

　　作為“第一代”發起人，李坤成教授表示：“希望有更多醫工交叉的人才加入這個研究領域，同時加深來自不同學科的科研人員對臨床醫學問題的了解，形成醫學科研的良性循環。”

　　回看過去，在醫學科研中，通常由醫生發揮主要作用，但所涉及的技術部分往往需要外包給另一個團隊，不僅成本很高，也影響研究效率。但現在很多技術部分已經可以整合到像騰訊覓影這樣的開放實驗平臺之中，使AI技術的研發難度和門檻被大為降低。

　　2021年，在“覓影”醫學人工智能演算法大賽的“健康成人大腦年齡預測”賽道中，哈爾濱工業大學（深圳）信息與通信工程在讀研究生組成的“Brainkiler”戰隊摘得桂冠，來自上海科技大學戰隊“bsbii” 獲得亞軍。這些年輕的隊伍來自國內多家頂級實驗室，針對明確的臨床場景設計了十分精巧的演算法，水準難分高下。

　　“bsbii”隊長郭良湖表示，與之前參加過的其他醫學AI競賽相比，本次比賽所提供的數據集十分豐富，打開電腦連接網絡就可以接入騰訊覓影開放實驗平臺，進行 “搭積木”式的AI演算法設計。

　　不同研究團隊之間的切磋，既有利於促進醫學影像與人工智能的融合創新，也能極大地助力腦齡預測及相關領域的研究進展。通過“以賽促學”的形式，有越來越多像王軍凱、郭良湖一樣，來自不同背景的年輕研究人員，無需具備很深的專業編程能力，也可以加入到臨床醫學難題的研究之中，使用AI、大數據等創新科技，快速提高自己解決問題的能力，也可為推動腦齡預測這一研究課題的進展做出貢獻。

　　十幾年前，李坤成教授開始著手聚焦腦圖譜的研究，其後，梁佩鵬教授在他的研究基礎上持續推進，如今，王軍凱等年輕學子又通過AI競賽的形式，參與課題研究。為了更好地研究腦、認識腦、保護腦和開發腦，破解AD的密碼，“構建中國人的腦圖譜”——這個三代人共同的醫學夢想故事，還在延續。