中國制藥出口巨頭藥品涉假被點名 曾獲美國批准

　　中國經濟網北京11月23日訊 日前，食藥監總局發佈了8家企業11個藥品註冊申請不予批准的公告，其中仿製藥成為“重災區”。據中國經濟網記者統計，涉事申請中，由6家藥企申報的8項藥品均為仿製藥。值得注意的是，製劑出口巨頭華海藥業申報的一款仿製藥也榜上有名。

　　一直以來，華海藥業在國際市場中的表現都很搶眼。今年前三季度，華海藥業製劑業務實現營業收入約9.68億元，其中國際製劑業務同比增長43%。6月以來，華海藥業的數款藥品還獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的審評批准。

　　然而，從此次曝出的臨床試驗數據問題來看，華海藥業在國內仿製藥市場上的狀況並不樂觀。今年7月22日，食藥監總局下發《關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，明確指出，將對核查中發現臨床試驗數據真實性存在問題的相關申請人，3年內不受理其申請。換言之，涉假企業很可能面臨長達三年的“禁令期”。

　　中國經濟網記者調查發現，華海藥業等藥企的涉假問題暴露的其實是國內仿製藥的“宿疾”。有業內人士表示，藥品臨床試驗數據造假危害很大，直接帶來的問題就是大量不合格藥流入市場，産生很多無效藥或者低效藥。這也直接拉開了原研藥與仿製藥之間的差距。從目前的實際用藥情況來看，醫生對ICU（重症加強護理病房）的患者往往首選原研藥治療。這一方面與ICU患者對藥物的療效要求更高有關，另一方面也與仿製藥存在的“低效”風險難脫干系。

　　監管風暴下多家上市企業露馬腳

　　11月11日，國家食藥總局發佈公告稱，在對部分藥品註冊申請進行現場核查時，發現8家企業11個藥品註冊申請的臨床試驗數據存在擅自修改、瞞報數據以及數據不可溯源等涉嫌弄虛作假問題，決定對其註冊申請不予批准。

　　此次涉嫌造假的企業包括華海藥業、康芝藥業等上市公司。對此，華海藥業、康芝藥業等均公告稱公司正與委託機構全面了解核實並查找原因。11月20日，中國經濟網記者多次致電康芝藥業詢問調查進展，但對方電話始終未能接通。華海藥業證券辦工作人員則表示：“調查若有新的進展會及時公告”。

　　據了解，華海藥業此次涉事的申報藥品為坎地沙坦酯片，該藥主要用於治療原發性高血壓，截至目前，該藥品已累計投入研發費用約450萬元。該藥品屬華海藥業申請註冊的仿製藥。康芝藥業的涉事申報藥品為消旋卡多曲幹混懸劑，主要用於 1 月以上嬰兒和兒童的急性腹瀉。 

　　食藥監總局此次行動可追溯到數月前。今年7月22日，食藥監總局發佈《關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》（下稱“公告”），列入藥物臨床試驗數據自查核查品種清單的共有1622個受理號，其中309個受理號分別屬於國內103家上市公司。業內人士稱，這場自查的影響力，堪比證監會查配資引致A股股災，將引發醫藥行業的“地震”。

　　據統計，上述1622個受理號中，進口有171個，新藥948個，已有國家標準503個。按照自查受理號數量，排名前十的上市公司是：華海藥業（受理號21個）、恒瑞醫藥（18個)、國藥一致（15個）、魯抗醫藥、海正藥業、雙鷺藥業、上海醫藥、復星醫藥（600196.SH）、科倫藥業、中國醫藥。

　　這一查處力度也堪稱嚴厲。《公告》明確指出，將對核查中發現臨床試驗數據真實性存在問題的相關申請人，3年內不受理其申請。藥物臨床試驗機構存在弄虛作假的，吊銷藥物臨床試驗機構的資格；對臨床試驗中存在違規行為的人員通報相關部門依法查處。將弄虛作假的申請人、臨床試驗機構、合同研究組織以及相關責任人員等列入黑名單。換言之，存在造假行為的申請人可能面臨長達三年的“禁令期”。

　　北京鼎臣醫藥管理諮詢中心負責人史立臣對中國經濟網記者表示，食品藥品監督管理總局此次大規模要求自查，除卻與國家決心加大對臨床數據造假現象查處外，也與藥品申報積壓嚴重息息相關。

　　在食品藥品監督管理總局藥品審評中心網站上可以看到，僅2015年（截止到11月22日），受理品種目錄就有7563個，在審品種目錄有7055個。

　　對審評效率的不滿，在藥品行業是一個公開的話題。中國經濟週刊曾報道稱，2014年，藥品審評中心全年受理新註冊申請8874個，完成審評5219個，受理量和完成量比較相差了3655個。以仿製藥受理號來看，2012年積壓3623個，2013年積壓5319個，2014年積壓8115個，而近幾年的審結數量每年大約700個。我國仿製藥平均申報時間已經長達40個月。

　　在7月22日公告發佈之後，有業內人士表示，有關部門希望可以通過藥企自查，撤銷一部分不合格的申請，為早已負擔過重的藥品審批“泄洪”。

　　不過，在2015年第169號公告之後，12個藥品註冊申請的相關申請人主動申請撤回。其中包括輔仁藥業、開封制藥、陜西東泰制藥等藥企。而此次被查出問題的華海藥業、康芝藥業等，當時都未曾主動撤回。

　　國際市場大戶遭遇家門失蹄

　　在此次涉假風波中，最令人意外的無疑是華海藥業的“上榜”。據悉，華海藥業是我國製劑出口領域的龍頭企業。今年前三季度，華海藥業製劑業務實現營業收入約9.68億元，其中國際製劑業務同比增長43%。

　　近期，華海藥業也頻頻收到美國食品藥品監督管理局（FDA）伸出的橄欖枝。9月2日，華海藥業收到FDA的通知，艾司西酞普蘭片（規格為 5mg，10mg，20mg）的新藥簡略申請（ANDA，即美國仿製藥申請，申請獲得 FDA 審評批准，意味著申請者可以生産並在美國市場銷售該産品）已獲得批准。

　　此前的 6月12日，華海藥業也曾公告稱，公司向 FDA 申報的纈沙坦片（規格為 40mg，80mg，160mg，320mg）的新藥簡略申請已獲得批准。

　　近年來，華海藥業開始對國內仿製藥市場寄予更大關注。華海藥業在去年的年報中稱，仿製藥製造中心向亞洲轉移的趨勢未變。同時，隨著國內醫改的持續推進，國內市場也迎來了發展良機。華海藥業在原料藥和製劑出口領域具備堅實的基礎，具有系統優勢。國家藥監局申報數據顯示，仿製藥是華海藥業這兩年的發展重點。2012年以來，公司共有36個仿製藥在審批中，其中有多個是市場上的重磅品種，如替米沙坦，去年原研藥在中國銷售7.5億元；醋酸奧曲肽，原研藥2012年全球銷售額為15.12億美元。

　　在業內看來，FDA的審查要比國內嚴格很多。那麼，華海藥業為何順利通過了國外申請，卻在家門口吃了閉門羹呢？

　　有業內人士對中國經濟網記者指出，之所以會造成這種問題，與很多藥企採取國內外兩種應對方式有關。“過去國內審查不嚴，讓一些藥企鑽了空子。所以有的藥企為了能在國內的臨床研究上儘量降低成本，便在臨床試驗數據上做手腳”。

　　不過，臨床數據造假也可能與臨床試驗機構有關。一直以來，我國對臨床試驗機構實行資格認證制度。只有通過藥監部門審批的臨床機構，才可以參與臨床試驗。目前已通過審批的機構近400家，多為各地的三甲醫院。

　　中國藥物臨床試驗網負責人汪金海曾表示，正是對臨床機構的數量管控，造成醫院的絕對強勢和一些試驗不規範的産生。他認為，在醫療資源本身緊張的前提下，有著臨床試驗執行資格的資深醫生有多少時間投入在臨床試驗中本身就值得懷疑。

　　此外，高昂的試驗成本也是可能導致試驗存在水分的原因之一。據了解，一個治療感冒的化學三類藥，臨床試驗的時間大概需要一年，費用在200萬到300萬元，而一個抗腫瘤的三類藥物，則要耗時至少三年，費用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗要8年左右，耗資在6000萬元左右。

　　而在臨床試驗結束後，也會有企業為了通過審評，私自修改數據。例如國外藥品尚未在中國進口使用的，要進入需要在中國臨床試驗。根據美國食品藥品監督管理局（FDA）2013年6月份公佈的信息，一款由百時美施貴寶和輝瑞聯合研發的新藥阿哌沙班，審查過程將被延時3個月，因為中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監察員“更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究品質管理規範的證據”。這最終導致FDA調查人員對中國36個研究中心裏24個數據提出質疑。 

　　暴露仿製藥低效黑洞

　　仿製藥無疑成了此次臨場數據造假的“重災區”。中國經濟網記者注意到，涉事申請中，由6家藥企申報的8項藥品均為仿製藥。包括華海藥業的坎地沙坦酯片、青島百洋制藥有限公司申請的硝苯地平控釋片、浙江昂利康制藥有限公司的硫酸氫氯吡格雷片、廣東彼迪藥業有限公司的單硝酸異山梨酯緩釋片、山東達因海洋生物制藥股份有限公司的布洛芬混懸滴劑和布洛芬混懸液、河北元森制藥有限公司的阿奇黴素膠囊和苯磺酸氨氯地平片。

　　北京鼎臣醫藥資訊負責人史立臣對中國經濟網記者表示，藥品臨床數據造假危害很大，直接帶來的問題就是大量不合格藥流入市場，産生很多無效藥或者低效藥。一些低效藥為了達到應有的療效，就只能依靠加大用藥量的方法解決，這又加大了醫保的壓力。

　　今年9月，食藥監總局副局長吳湞在相關國務院新聞發佈會答記者問時直言，“藥物臨床試驗中的問題是比較嚴重的，不可靠、不真實、弄虛作假的問題確實存在，已經嚴重影響了藥品審評審批的正常進行，嚴重干擾了上市藥品有效安全的科學評價。”

　　吳湞談到，目前藥品註冊申請的審評積壓問題嚴重，國家藥品審評中心現有21000件申請待批，其中90%是化藥仿製藥，化學藥品裏絕大部分，80%以上是仿製藥。造成此局面的一個原因是：現在企業申報品質不太高，大家普遍求快，藥品申報資料，不完整、不規範情況比較普遍，甚至還有的資料弄虛作假。《自查公告》目的就是打擊和查出在臨床實驗當中的弄虛作假，“不真實、不完整的藥品申報材料，就不能證明這個藥品的有效性和安全性！”吳湞説。

　　中山大學附屬第六醫院呼吸科主任陳正賢教授曾指出，從臨床看，ICU的患者對藥物的療效要求更高，對其治療，通常醫生首選使用原研藥。不首選仿製藥的一個原因就是醫生對於仿製藥的信心還沒有建立起來。廣州軍區廣州總醫院MICU科主任郭振輝教授同樣表示，與低價的仿製藥相比，原研藥的穩定性和有效率更高，尤其在急重症感染領域是不可替代的，醫院有必要儲備足夠的原研藥用於急重症的救治。

　　陳正賢還表示，原研藥從研究到生産，歷時長達10-20年，仿製藥雖然是根據原研藥的配方來製作，時間也就短短一兩年，有的臨床試驗數據都缺乏，雖然與原研藥的生物等效性是一樣的，但工藝不同，臨床效果不等同，甚至安全性也不完全等同。目前可以估計，原研藥的地位可能在短期內難以被仿製藥替代，至少在ICU這種關鍵地方如此。

　　然而，不可否認的是，隨著近兩年大量原研藥專利到期，仿製藥的申請也將如火如荼。中國經濟網記者注意到，食藥監總局藥品審評中心網站信息顯示，華海藥業2015年度在審品種共有24條記錄。全部受理品種更是多達308條記錄。全部在審的品種也有100條記錄。其中不乏大量仿製藥。海南康芝藥業的受理品種相對較少，有99條記錄。而在審品種則有19條記錄。

　　“因為有‘前科’，這些‘問題’藥企的其它申請也可能會受到‘牽連’，受到監管層更多關注”，史立臣對中國經濟網記者表示。