上海科學家首揭“剎車”分子降解機制

　　北京時間29日淩晨，國際頂尖學術期刊《自然》在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所分子生物學國家重點實驗室許琛琦研究團隊的研究成果。該研究成果首次揭示了人體免疫系統“剎車”分子PD-1的降解機制，以及該機制在腫瘤免疫反應中的功能。

　　T細胞作為人體免疫系統的一部分，是機體健康的重要“守護者”，可及時識別並清除體內突變細胞，防止腫瘤發生。不過道高一尺魔高一丈，部分腫瘤細胞也會通過激活PD-1分子讓免疫系統“剎車”，從而躲避T細胞的殺傷，導致腫瘤發生發展。在臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復病人自身的抗腫瘤免疫功能，達到治療腫瘤的目的。這類藥物目前已取得巨大成功，可以治療肺癌、肝癌、腎癌等10多種腫瘤。PD-1的發現者日本科學家本庶佑由此獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。然而，PD-1為什麼在腫瘤微環境中如此“活躍”這一重要科學問題還沒有得到很好的解釋。

　　許琛琦團隊一直致力於T細胞的功能調控研究，前期發現了T細胞關鍵受體TCR和CD28的活化機制以及膽固醇代謝對T細胞抗腫瘤功能的調控作用。在該項研究中，他們從一個新的角度去研究PD-1的調控機制。他們發現PD-1在正常的T細胞中存在一個快速降解過程，並且鑒定了其中起關鍵作用的蛋白質分子FBXO38。FBXO38可以給PD-1加上一種介導降解的標簽，有了降解標簽的PD-1會被送到細胞的回收場——蛋白酶體進行降解，由此保證PD-1維持正常水準，不影響T細胞功能的發揮。然而，在被腫瘤“包圍”的T細胞中，FBXO38“活躍”程度過低，導致PD-1不能被正常降解，T細胞因此“受困”于那些原本應該被降解的PD-1分子，漸漸地被腫瘤微環境影響，功能耗竭，失去了戰鬥力，抗腫瘤免疫反應被抑制。

　　許琛琦團隊進一步發現白介素2可以恢復FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標”，從而提高T細胞的抗腫瘤功能。白介素2已經是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，對PD-1的調控應該是其臨床效果背後的機制之一。需要指出的是，白介素2由於副作用大沒能在臨床上廣泛應用。今後可以優化白介素2的劑型和用量，並且探索它與其他藥物聯合治療的前景。

　　該項研究闡明瞭重要藥物靶點PD-1的新調控機制，有助於研究人員更好地理解腫瘤免疫應答並設計新的腫瘤免疫治療方法。中科院生化與細胞所李林院士認為，該項研究提供了一種基於PD-1調控的腫瘤免疫治療新靶點。

　　記者手記

　　沉下心來，靜待花開

　　這是記者第二次採訪許琛琦，上一次是因為他的團隊提出基於膽固醇代謝調控的腫瘤免疫治療新方法，研究成果同樣在《自然》在線發表。他給人的感覺，還是像兩年前一樣，沉靜內斂。

　　2009年，在哈佛大學醫學院完成博士後工作後，許琛琦選擇了回國。當時，有許多科研機構很有誠意地想要聘請他，待遇也不錯。在回國的飛機上，他偶遇了當時的中科院生化與細胞所所長李林和副所長景乃禾，他們邀請許琛琦到所裏做學術報告。在學術交流的過程中，許琛琦非常欣賞所裏對於基礎研究的重視，也很喜歡這裡濃郁的科學氛圍，儘管這裡能提供的待遇和科研啟動經費並不算高，他還是選擇留下。

　　9年來，許琛琦帶領團隊一直埋頭于T細胞的功能調控研究，也持續不斷地産出成果，其中一項入選2016年度“中國科學十大進展”。“都説10年磨一劍，許琛琦現在可以算得上是這個領域國際最前沿的科學家之一。”中科院生化與細胞所所長劉小龍説。“做科學，大家有時會跟著潮流去做。比如阻斷PD-1通路的抗體藥物，轉化價值大，很多人都在做。但我們發現其生物學調控反而研究得少，這正是我們從事基礎研究的人更應該關注的基本問題。”許琛琦説。

　　最近3年，許琛琦逐漸從自己熟悉的細胞信號轉導領域轉向代謝研究，這個過程比較辛苦。但他告訴記者，代謝領域的基礎研究範圍更為寬廣，因此他願意為之做出嘗試。“有人問我中國什麼時候可以獲得科學大獎，我覺得還是要加強基礎研究，除了有持續的創新環境，還要有更多像許琛琦這樣願意全情投入到基礎研究的科研人員，才是最重要的。”劉小龍説。

　　確實，如果要問科學的“回報”，首先要有基礎研究的“投入”。沒有坐冷板凳的決心，耐不住科研的寂寞和失敗的打擊，基礎研究也是做不出什麼名堂的。沉下心來，總會有花開的時候。