中科院上海藥物所破解磷酸化密碼

　　原標題：中科院上海藥物所成果刊發《細胞》雜誌 磷酸化密碼被破解

　　目前，40%左右的上市藥物以G蛋白偶聯受體（簡稱GPCR）為靶點。2015年中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員領銜國際上28個實驗室，利用世界最強的X射線鐳射成功解析了一個經典的GPCR視紫紅質與阻遏蛋白複合物的晶體結構，揭示了GPCR如何激活阻遏蛋白信號通路。時隔兩年，徐華強合作團隊繼續發現了磷酸化視紫紅質與阻遏蛋白相互作用的“密碼”，而這一“密碼”對整個GPCR蛋白組具有普遍性，將有助於研發高效低毒藥物。這一突破性成果日前以封面文章發表于國際頂尖學術期刊《細胞》。

　　當光和氣味等發出信號，位於細胞表面的GPCR猶如“信號兵”，通過下游G蛋白和阻遏蛋白兩條主要的信號通路來傳導信息，讓人們對所處的繽紛世界有了真切感受。視紫紅質正是一個經典的GPCR，可以感應到光信號，激活視覺功能。徐華強領銜的國際合作團隊在2015年率先發表了視紫紅質與阻遏蛋白複合物的晶體結構，為揭示GPCR與阻遏蛋白的相互作用奠定了結構學基礎。

　　GPCR與阻遏蛋白的相互作用依賴於GPCR的磷酸化來介導。磷酸化是怎麼發生的呢？這一“密碼”在2015年的探尋中沒有找到。此次發表于《細胞》的文章不僅提供了視紫紅質和阻遏蛋白複合物整體組裝的結構信息，更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼，即通過其尾部氨基酸的磷酸化來招募並與阻遏蛋白結合。

　　這一發現有何意義？據介紹，小分子藥物由於選擇性低等問題，會作用於和疾病無關聯的GPCR 引發“脫靶效應”，從而導致毒副作用。磷酸化密碼的發現，有助於研發選擇性靶向其中一條信號通路的藥物，使其具有更好的療效。