上科大團隊成功解析首個人源捲曲受體三維精細結構

　　原標題：上科大團隊在《自然》發表論文，成功解析首個人源捲曲受體三維精細結構“空口袋”為眼疾治療提供精密方案

　　上海科技大學iHuman研究所的科研團隊在人體細胞信號轉導研究領域再獲重大突破：成功解析首個人源捲曲受體（Frizzled4）三維精細結構，首次揭示了捲曲受體在無配體結合情況下特有的“空口袋”結構特徵，及其有別於以往解析的GPCR（G蛋白偶聯受體）的激活機制，從而為基於結構的藥物設計提供重要研究基礎。英國《自然》雜誌今天在線發表了該團隊的相關成果。

　　GPCR一直是藥物研發領域的 “寵兒”，目前市場上超過30%的在售藥物都以它為靶點。此次上科大研究團隊專注研究的捲曲受體（Frizzled），由於結構上具有七次跨膜螺旋的保守性，通常被認為是一類非典型的GPCR。這一家族包括了Frizzled1至Frizzled10十個成員，負責介導細胞中控制發育的基本信號通路——Wnt信號通路。因此，捲曲受體與組織內穩態、胚胎發育、血腦屏障的生成密切相關，其異常表達調控與多種人類疾病（包括癌症）有關，是一類新興的癌症治療靶點。其中，Frizzled4對維持血腦屏障/血眼屏障的完整性發揮至關重要的作用，調控Frizzled4/Norrin通路中相關蛋白的表達，能調節血腦/血眼屏障的開關，這為藥物小分子進出大腦提供了精密的調控方案。

　　“當時選擇Frizzled4受體進行研究，就是因為這個受體的獨特結構和重要生物學功能吸引了我，尤其是在眼部視網膜病變等病理過程中的關鍵作用。”論文第一作者、上科大博士後楊仕璠説。近年來，國際學界對GPCR結構的研究層出不窮，推動了相關生物學功能研究和藥物設計的發展，但對十個捲曲受體跨膜結構域的了解，仍是空白，而這一結構域正是受體參與激活信號通路和藥物針對位點的核心區域。

　　據論文通訊作者、上科大生命學院助教徐菲介紹，由於捲曲受體Frizzled4缺乏一個能夠用來穩定蛋白的配體分子，要想獲得穩定的蛋白和高品質的晶體非常困難。“我們花了近三年時間，反復篩選蛋白的表達載體和結晶條件。”而現在來看，這一研究的難點恰恰成了整個研究的亮點，“我們報道的這個捲曲受體結構是目前已知的第一個真正意義上的空口袋（即結合口袋裏沒有配體）的受體結構。”

　　據悉，該研究由上科大iHuman研究所徐菲課題組及趙素文課題組，與美國溫安洛（Van Andel）研究所等合作單位共同完成。作為年輕的市屬院校，上科大建校五年來已逐步形成良好科研氛圍，科研産出開始呈現明顯的“加速度”。此次在《自然》雜誌發表的成果，是上科大iHuman研究所繼2016年、2017年及今年初在國際上首次發表大麻素受體、人源胰高血糖素樣肽1受體及五羥色胺2C受體三維結構之後，在GPCR結構功能研究領域的又一項高水準、系統性研究成果。