滬專家研究免疫療法有新突破 有望瓦解腫瘤細胞防禦

　　原標題：腫瘤細胞的防禦有望被瓦解

　　國內腫瘤免疫療法創新研究再傳喜訊：記者日前從上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院了解到，消化科許傑團隊揭示了腫瘤免疫治療的靶標程式性死亡配體-1（PD-L1）的調控機制，並設計了新的靶向方法，相關研究結果于前天發表于國際權威期刊《自然·化學生物學》。目前，研究者正在對靶向分子進行代謝和毒理試驗，該方法利用亨廷頓相互作用蛋白1相關蛋白（HIP1R）的功能從細胞內部降解PD-L1，有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防禦。

　　許傑如此比喻：“PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷，就像城堡的衛兵。以往的診療方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1，但是城堡內的衛兵（即細胞內的PD-L1）還會補充上來，可能再次形成抵抗。本次研究的新方法則是利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1，就像從城堡內部攻擊衛兵的特洛伊木馬，有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防禦。”

　　近年來癌症的免疫治療獲得高度關注。美國食品和藥品監督管理局（FDA）已批准PD-1抗體在治療黑色素瘤等惡性腫瘤中的應用，目前PD-1抗體藥物在我國也已獲批上市。然而，PD-1抑製劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%至30%，且長期使用可能産生耐藥。許傑解釋：“癌細胞內的PD-L1具備促癌的功能，還會對細胞表面失活的PD-L1進行補充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。”

　　為此，許傑團隊通過腫瘤基因組學篩選發現了PD-L1與HIP1R的顯著關聯，並證明HIP1R促進PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質運送到細胞內的“回收站”進行徹底清除。失去了PD-L1的保護後，腫瘤細胞就會被體內的T細胞殺傷。研究者根據HIP1R調控PD-L1的方式設計了PD-LYSO多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，並促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。這項研究為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法，為提升治療效果、改善疾病預後提供了有意義的參考和借鑒。