肝癌肺轉移早期預警網絡信號成功破譯

圖片説明：紅色和藍色分別代表基因表達水準高和低，可以清楚地看到第三周（即臨界階段）的前後表達水準呈現翻轉式變化。

　　記者日前獲悉，在國家重點研發計劃、中科院先導專項及國家自然基金的資助下，復旦大學附屬中山醫院夏景林教授與中科院細胞生化所陳洛南研究員合作，帶領楊畢偉博士、唐文清博士和李美儀博士，經4年研究，終在肝癌肺轉移發生機制上有新發現，首次成功應用動態網絡標誌物(DNB)的方法篩選並繪製了“肝癌肺轉移發生前”的早期預警網絡信號圖，根據該圖可觀察病程不同階段的動態變化，對研究肝癌肺轉移發生有重要臨床價值。相關研究已發表在最新一期國際核心期刊《自然·通訊》（NatureCommunications）上。

　　據悉，肝癌的轉移復發是影響其生存率的關鍵原因,而肺是肝癌轉移最常見的部位，早發現早干預成為攻克肝癌轉移研究的難點和熱點之一。世界醫學界對肝癌肺轉移的發生過程及其機制尚不明確。原發性肝癌肺轉移是漸進式，還是驟變拐點式？是否存在關鍵的臨界階段(或稱之為預警階段)，能否找到預測臨界階段的預警信號用於早期診斷？核心分子是否可以調控肺轉移的發生？為了回答這些問題，復旦大學附屬中山醫院夏景林教授與中科院細胞生化所陳洛南研究員課題組進行了長期合作。

　　首先，夏景林、陳洛南利用高轉移人肝癌裸鼠模型，採用全基因組轉錄表達譜晶片，測定肝癌肺轉移不同階段的基因變化、並用原創性的動態網絡生物標記物（DNB）方法，發現在腫瘤移植後第3周是肝癌肺轉移發生的臨界階段，並成功鑒定和篩選出對肝癌肺轉移具有“早期預警”價值的DNB核心基因。為了深入探討DNB核心基因在促肝癌肺轉移發生的作用機制，課題組進一步找到了在DNB核心基因中起關鍵作用的基因“CALML3”。

　　課題組根據CALML3與其相互作用基因表達水準的動態變化，繪製出“肝癌肺轉移發生前”的早期預警網絡信號圖，從這張圖中，可清楚看出到第三周（即預警階段）的前後變化最明顯。同時，通過裸鼠模型外周血循環腫瘤細胞檢測實驗，發現第四週的血樣已出現了微量癌細胞（即表明癌轉移已發生），此進一步證實第3周就是肺轉移發生前的臨界（預警）階段，也表明原發性肝癌肺轉移的病情發展，並非漸進式，而是驟變拐點式。

　　課題組為了驗證DNB中的關鍵基因“CALML3”在肝癌肺轉移中的作用及臨床預後價值，在體內外實驗中發現CALML3對肝癌生長和肺轉移有明顯的抑製作用；在270例肝癌手術切除患者中114例CALML3表達為陽性，而這些表達陽性的患者，術後生存率顯著高於156例CALML3表達陰性者，且CALML3表達陽性的患者，復發轉移率也明顯低於表達陰性者。

　　以上研究首次發現CALML3對肝癌生長和肺轉移的抑製作用，CALML3作為一個抑癌基因，有望成為肝癌肺轉移早期診斷標誌物及抑制肝癌生長和肺轉移的新靶點。